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多发性骨髓瘤治疗研究领域的“明星”和“新星”

2020-05-22 20:19:47

  MM免疫治疗时代已到来?

  今年美国血液病学会(ASH)年会的MM热点无疑是“免疫治疗”。涉及到MM免疫治疗的有一个专门的继续教育专场、一个学术专场、以及大量的口头和壁报摘要。研究内容范围广泛,从单克隆抗体类(例如daratumumab,简称DARA)到免疫检查点抑制剂治疗、再到抗CD19的嵌合抗原受体基因工程修饰的T细胞(CAR-T)和T细胞受体(TCR)基因修饰T细胞、肿瘤T淋巴细胞等细胞治疗等。相信未来的5年将是MM免疫治疗的爆发期,MM免疫治疗的时代似乎已经到来。

  关于DARA的最新研究

  DARA是抗CD38单克隆抗体,是今年ASH年会上的的热门药物。在会议的继续教育专场和学术专场中,都专门介绍了DARA的临床研究数据更新、不良反应处理、以及潜在的抗肿瘤及耐药机制。会议还进一步更新了关于DARA两项大型随机对照研究(RCT)(POLLUX和CASTOR研究)的亚组分析结果。

  POLLUX研究这是一项比较DARA联合来那度胺/(DRd)方案与来那度胺/地塞米松(Rd)方案治疗既往接受过至少1线治疗的复发难治多发性瘤(RRMM)患者的RCT研究。

  研究者对其中接受过1~3线治疗患者进行的亚组分析显示,与Rd相比较,DRd组无进展生存(PFS)期[未达到(NR)对18.4个月,风险比(HR)0.36,95%可信区间(CI)0.26~0.49)]显著改善,在细胞学高危组(NR对8.3个月,HR0.3,95%CI0.14~0.67),治疗间隔期(TFI)>12个月组(NR对18.4个月,HR0.42,95%CI0.24~0.74)和难治性MM组(NR对10.3个月,HR0.42,95%CI0.25~0.72)中也是如此。同时,亚组分析还比较了既往不同药物暴露组对DRd疗效的影响,发现不论在既往硼替佐米暴露组或未暴露组或耐药组,DRd都有着更好的PFS获益。在来那度胺未暴露组,DRd的PFS期更长(NR对17.1个月,HR0.37,95%CI0.25~0.52)。来那度胺暴露患者的DRd同样具有PFS优势(NR对NR,HR0.45,95%CI0.20~0.99)。

  CASTOR研究这是一项比较DARA联合硼替佐米/地塞米松(DVd)和硼替佐米/地塞米松(Vd)用于接受过≥1线治疗的RRMM患者的RCT研究。亚组分析显示,对于接受过1~3线治疗的患者,不论其细胞遗传学是否高危,DVd组都有着比Vd组更好的PFS获益。而对于既往只接受过1线治疗的MM患者,DVd组的PFS期明显长于Vd组(NR对7.5个月,HR0.31,95%CI0.18~0.52)。另外,为了减轻静脉用DARA的注射反应,会议上还报告了皮下注射DARA的Ⅰ期临床研究结果,提示皮下联合透明质酸酶注射DARA,可以获得与静脉用DARA相似的血药浓度,同时还有着更低的注射不良反应率。

  CAR-T治疗

  抗B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T治疗是本次年会上的另1个“明星产品”。

  在去年ASH年会上,美国国立癌症研究所(NCI)的科亨德费尔(Kochenderfer)教授应用BCMA-CAR-T治疗RRMM的剂量递增Ⅰ期研究是最新揭晓临床研究(LBA)之一[近期12例患者的数据已经发表在《血液》(Blood)杂志上],在今年ASH年会上,研究者进一步更新了16例RRMM患者的治疗数据。结果显示,尽管小剂量组(CAR-T细胞数0.3~1.0×106/kg)的疗效有限,但是在3×106/kg组中,1/4的患者获得了8个月的非常好的部分缓解(VGPR),在9×106/kg组的6例患者中,全部都获得了部分缓解(PR)或PR以上的疗效,包括1例严格的完全缓解(sCR),达17个月,3例VGPR(56+、6+和2+个月)、1例PR(6+个月)。

  另外,来自宾夕法尼亚大学的科恩(Cohen)教授也介绍了他们利用完全人源化BCMA-CAR-T治疗RRMM的Ⅰ期研究数据。6例既往接受过4~11线治疗的高度难治性MM患者接受了CAR-T细胞数1~5×108/kg治疗,5例发生不同程度的细胞因子释放综合征(CRS),1例发生可逆性的后循环脑病。疗效方面,1例获得了7+个月的sCR,1例获得VGPR(5个月后出现BCMA阴性的MM复发),2例轻微缓解(MR)。

  在本次会议上,还有一些针对CAR-T进行不同修饰以提高疗效和不良反应的报告,例如,对抗原识别区的人源化修饰以降低免疫原性从而提高CAR-T的体内半衰期。同样,会议上还有其他一些涉及到肿瘤T淋巴细胞和TCR基因修饰T细胞(例如增强NY-ESO1亲和力的TCR基因修饰T细胞)等其他细胞治疗方式的早期研究数据。

  核转运蛋白抑制剂selinexor对高度耐药的MM有效

  核转运蛋白(XPO1)控制细胞核和胞浆之间蛋白的转运,其转运绝大多数的抑癌蛋白、糖皮质激素受体以及蛋白mRNA。在多种肿瘤细胞内都发现了XPO1的高表达。Selinexor是第1代的小分子的、口服的XPO1选择性抑制剂。通过抑制XPO1蛋白,selinexor可以诱导抑癌蛋白在细胞核内的蓄积并活化,从而抑制NF-kB活性,并诱导肿瘤细胞的凋亡。已经发现selinexor对于多种血液肿瘤和实体瘤都有明确的抗肿瘤作用。

  在今年ASH年会上,宾夕法尼亚大学的福格尔(Vogl)教授等报告了selinexor联合地塞米松治疗至少四重耐药[对硼替佐米、来那度胺、卡非佐米(carfilzomib)和泊马度胺(pomalidomide)耐药]MM患者的前瞻性、Ⅱ期多中心研究(STORM)的结果。

  研究共纳入了79例患者,包括48例四重耐药以及31例五重耐药(对硼替佐米、来那度胺、卡非佐米和泊马度胺和DARA耐药)患者。中位既往治疗数为7种(3~17种)。所有患者都接受了每周两次selinexor80mg口服,每疗程总共6~8个剂量和每周两次20mg地塞米松,每28天为1个疗程。主要终点是客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。次要终点包括PFS和总生存(OS)。研究发现selinexor的常见治疗相关不良事件(AE)包括:血液学AE,表现为血小板减少(72%,3~4级58%)、贫血(48%,3级25%)和粒细胞减少(29%,≥3级21%);非血液学AE,表现为恶心(72%,3级6%)、乏力(62%,3级14%)、食欲不振(49%,3级3%)、呕吐(43%,3级4%)、无症状性低钠血症(42%,3级20%)、腹泻(42%,3级5%)和体重下降(33%,3级1%)。70例患者已经停止了治疗,停药原因包括:疾病进展(73%)、AE(17%)、医生/患者意愿(1%)和6例死亡。在可评价疗效的78例患者中,ORR为21%,包括5%VGPR。四重耐药和五重耐药患者的ORR分别为21%和20%;其中17例细胞遗传学高危患者的ORR为35%。所有患者的临床获益率(疗效≥MR)为33%,其中四重和五重耐药患者分别为29%和40%。所有患者的中位OS期为9.3个月,≥MR患者的OS期尚未达到(>11个月),而未缓解者的OS期为5.7个月。所有患者的中位PFS期为2.3个月,≥MR患者的PFS期为5.5个月。已到来?

  今年美国血液病学会(ASH)年会的MM热点无疑是“免疫治疗”。涉及到MM免疫治疗的有一个专门的继续教育专场、一个学术专场、以及大量的口头和壁报摘要。研究内容范围广泛,从单克隆抗体类药物(例如daratumumab,简称DARA)到免疫检查点抑制剂治疗、再到抗CD19的嵌合抗原受体基因工程修饰的T细胞(CAR-T)和T细胞受体(TCR)基因修饰T细胞、肿瘤T淋巴细胞等细胞治疗等。相信未来的5年将是MM免疫治疗的爆发期,MM免疫治疗的时代似乎已经到来。

  关于DARA的最新研究

  DARA是抗CD38单克隆抗体,是今年ASH年会上的的热门药物。在会议的继续教育专场和学术专场中,都专门介绍了DARA的临床研究数据更新、不良反应处理、以及潜在的抗肿瘤及耐药机制。会议还进一步更新了关于DARA两项大型随机对照研究(RCT)(POLLUX和CASTOR研究)的亚组分析结果。

  POLLUX研究这是一项比较DARA联合来那度胺/地塞米松(DRd)方案与来那度胺/地塞米松(Rd)方案治疗既往接受过至少1线治疗的复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者的RCT研究。

  研究者对其中接受过1~3线治疗患者进行的亚组分析显示,与Rd相比较,DRd组无进展生存(PFS)期[未达到(NR)对18.4个月,风险比(HR)0.36,95%可信区间(CI)0.26~0.49)]显著改善,在细胞遗传学高危组(NR对8.3个月,HR0.3,95%CI0.14~0.67),治疗间隔期(TFI)>12个月组(NR对18.4个月,HR0.42,95%CI0.24~0.74)和难治性MM组(NR对10.3个月,HR0.42,95%CI0.25~0.72)中也是如此。同时,亚组分析还比较了既往不同药物暴露组对DRd疗效的影响,发现不论在既往硼替佐米暴露组或未暴露组或耐药组,DRd都有着更好的PFS获益。在来那度胺未暴露组,DRd的PFS期更长(NR对17.1个月,HR0.37,95%CI0.25~0.52)。来那度胺暴露患者的DRd同样具有PFS优势(NR对NR,HR0.45,95%CI0.20~0.99)。

  CASTOR研究这是一项比较DARA联合硼替佐米/地塞米松(DVd)和硼替佐米/地塞米松(Vd)用于接受过≥1线治疗的RRMM患者的RCT研究。亚组分析显示,对于接受过1~3线治疗的患者,不论其细胞遗传学是否高危,DVd组都有着比Vd组更好的PFS获益。而对于既往只接受过1线治疗的MM患者,DVd组的PFS期明显长于Vd组(NR对7.5个月,HR0.31,95%CI0.18~0.52)。另外,为了减轻静脉用DARA的注射反应,会议上还报告了皮下注射DARA的Ⅰ期临床研究结果,提示皮下联合透明质酸酶注射DARA,可以获得与静脉用DARA相似的血药浓度,同时还有着更低的注射不良反应率。

  CAR-T治疗

  抗B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T治疗是本次年会上的另1个“明星产品”。

  在去年ASH年会上,美国国立癌症研究所(NCI)的科亨德费尔(Kochenderfer)教授应用BCMA-CAR-T治疗RRMM的剂量递增Ⅰ期研究是最新揭晓临床研究(LBA)之一[近期12例患者的数据已经发表在《血液》(Blood)杂志上],在今年ASH年会上,研究者进一步更新了16例RRMM患者的治疗数据。结果显示,尽管小剂量组(CAR-T细胞数0.3~1.0×106/kg)的疗效有限,但是在3×106/kg组中,1/4的患者获得了8个月的非常好的部分缓解(VGPR),在9×106/kg组的6例患者中,全部都获得了部分缓解(PR)或PR以上的疗效,包括1例严格的完全缓解(sCR),达17个月,3例VGPR(56+、6+和2+个月)、1例PR(6+个月)。

  另外,来自宾夕法尼亚大学的科恩(Cohen)教授也介绍了他们利用完全人源化BCMA-CAR-T治疗RRMM的Ⅰ期研究数据。6例既往接受过4~11线治疗的高度难治性MM患者接受了CAR-T细胞数1~5×108/kg治疗,5例发生不同程度的细胞因子释放综合征(CRS),1例发生可逆性的后循环脑病。疗效方面,1例获得了7+个月的sCR,1例获得VGPR(5个月后出现BCMA阴性的MM复发),2例轻微缓解(MR)。

  在本次会议上,还有一些针对CAR-T进行不同修饰以提高疗效和不良反应的报告,例如,对抗原识别区的人源化修饰以降低免疫原性从而提高CAR-T的体内半衰期。同样,会议上还有其他一些涉及到肿瘤T淋巴细胞和TCR基因修饰T细胞(例如增强NY-ESO1亲和力的TCR基因修饰T细胞)等其他细胞治疗方式的早期研究数据。

  核转运蛋白抑制剂selinexor对高度耐药的MM有效

  核转运蛋白(XPO1)控制细胞核和胞浆之间蛋白的转运,其转运绝大多数的抑癌蛋白、糖皮质激素受体以及致癌蛋白mRNA。在多种肿瘤细胞内都发现了XPO1的高表达。Selinexor是第1代的小分子的、口服的XPO1选择性抑制剂。通过抑制XPO1蛋白,selinexor可以诱导抑癌蛋白在细胞核内的蓄积并活化,从而抑制NF-kB活性,并诱导肿瘤细胞的凋亡。已经发现selinexor对于多种血液肿瘤和实体瘤都有明确的抗肿瘤作用。

  在今年ASH年会上,宾夕法尼亚大学的福格尔(Vogl)教授等报告了selinexor联合地塞米松治疗至少四重耐药[对硼替佐米、来那度胺、卡非佐米(carfilzomib)和泊马度胺(pomalidomide)耐药]MM患者的前瞻性、Ⅱ期多中心研究(STORM)的结果。

  研究共纳入了79例患者,包括48例四重耐药以及31例五重耐药(对硼替佐米、来那度胺、卡非佐米和泊马度胺和DARA耐药)患者。中位既往治疗数为7种(3~17种)。所有患者都接受了每周两次selinexor80mg口服,每疗程总共6~8个剂量和每周两次20mg地塞米松,每28天为1个疗程。主要终点是客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。次要终点包括PFS和总生存(OS)。研究发现selinexor的常见治疗相关不良事件(AE)包括:血液学AE,表现为血小板减少(72%,3~4级58%)、贫血(48%,3级25%)和粒细胞减少(29%,≥3级21%);非血液学AE,表现为恶心(72%,3级6%)、乏力(62%,3级14%)、食欲不振(49%,3级3%)、呕吐(43%,3级4%)、无症状性低钠血症(42%,3级20%)、腹泻(42%,3级5%)和体重下降(33%,3级1%)。70例患者已经停止了治疗,停药原因包括:疾病进展(73%)、AE(17%)、医生/患者意愿(1%)和6例死亡。在可评价疗效的78例患者中,ORR为21%,包括5%VGPR。四重耐药和五重耐药患者的ORR分别为21%和20%;其中17例细胞遗传学高危患者的ORR为35%。所有患者的临床获益率(疗效≥MR)为33%,其中四重和五重耐药患者分别为29%和40%。所有患者的中位OS期为9.3个月,≥MR患者的OS期尚未达到(>11个月),而未缓解者的OS期为5.7个月。所有患者的中位PFS期为2.3个月,≥MR患者的PFS期为5.5个月。

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